中国制药企业制药设备存在的问题与对策
1 我国制药企业制药设备存在的主要问题
实施药品GMP的三大要素为硬件、软件和人。硬件是必要条件，制药设备是硬件的重要组成部分。近年来，我国制药企业的制药设备更新换代较快，水平不断提高，但与发达国家相比仍有较大差距。 笔者结合新版药品GMP要求和我国药品GMP认证检查中发现的问题，对我国制药企业中制药设备存在的问题与对策进行探讨，希望对制药企业提高制药设备水平、确保药品质量有所帮助。 1.1 设备净化能力 新版GMP第71条[1]：“……应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险……；第74条：“生产设备不得对药品质量产生任何不利影响；……与药品直接接触的生产设备表面……，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质”；第76条：“应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源”；第77条“设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染……”。新版GMP附录1[2]无菌药品第14条：“高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成……”；第37条：“生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作”。 从新版GMP要求看，设备净化能力主要包括3个方面：不对生产环境形成污染，不对药物产生污染，保护药物避免污染。 1.2 设备在线清洗、在线监控能力 设备在线清洗是提高清洗技术水平的发展方向。而设备在线监控是实现设备自动化、人性化的基础。在线监控可以实现即时功能、提高生产效率；减少人为因素、环境因素的干扰，是未来药品生产模式发展的趋势。目前我国的制药设备在线清洗、在线监控水平比较落后。如洁净区尘埃粒子在线监测；全自动胶囊充填机对缺料、缺囊、料道阻塞和机械故障等实现自动诊断监控、自动报警停车；制药用水系统TOC线检测等等，在我国制药企业中的普及程度还远远不够。 1.3 生产连续化、自动化、人性化 多机控制、随机监测、即时分析、数据显示、记忆打印、程序控制、自动报警等技术使制药设备生产连续化、自动化、人性化成为可能。如某外资企业片剂生产线上料后，一直到产品包装成箱就在一组设备上完成；原料药洁净区中的三合一（即结晶、过滤、干燥一体机）；塑料瓶滴眼液、塑料瓶小容量注射剂吹灌封联动机组；连续式自动装盒机，装盒、称重、贴码成为整条自动化生产线；自动灯检机替代人工灯检等等。我国制药设备在生产连续化、自动化、人性化方面距离发达国家还有很大的差距。 1.4 设备管理 1.4.1 设备选型设计 用户需求标准（URS）不规范、不全面；储罐和输送管道的材质、阀门选型不合理；使用的设备不便于清洁；部分冷凝器冷却水未使用软化水；净化空调系统加湿用工业蒸汽；水系统的分配系统不合理；排风系统防止空气倒灌的措施不力，排风未经必要的处理，应排风的未排风；捕尘效果不好；安全环保健康要求较差等现象，反映出我国制药企业尚缺乏设备设计与选型的整体周密考虑。 1.4.2 设备安装 制药用水系统工艺流程不合理；设备不便于操作、清洗、维护；固定设备的基座连接处未完全密封；压差计安装位置不正确；制药用水管道焊接不合理，出现盲管和死角；跨越不同洁净级别的设备空间隔断不彻底等情况反映出即使设计没有问题，但在安装施工方面欠缺精细和优质也常常导致不能达到设计目的与要求。 1.4.3 设备的使用与清洁 制药设备状态标识不规范；空调净化系统过滤器的清洗与更换缺乏依据；设备上的净化保护过滤器、生产用气体的过滤器、呼吸器上的过滤器不能定期检查完整性；标准操作规程和清洁规程操作性不强；清洁效期的制定缺乏依据；容易忽视确保设备处于“验证的”或“受控的”状态，等等。 1.4.4 设备的维护与维修 制药设备应采用预防性维修（Preventive Maintenance, PM），即制药企业应制定书面的预防性维修管理程序及标准操作规程。并根据设备的关键程度和设备本身的特点制定具体的预防性维修计划和预防性维修项目。应进行设备故障分析与纠正行动，即成立设备故障分析小组，遵照事先制定的程序对设备故障进行分析并采取相应的纠正性行动。建立设备故障趋势图，通过对其回顾和分析，以决定设备的可靠性和未来工作状况，并采取相应措施进行预防性改进。 而我国大部分制药企业对于制药设备仍采用“用坏了修，修好了用”的习惯模式。 1.4.5 设备验证 设备验证不规范、甚至不真实，如大型灭菌柜验证、制药用水系统验证、空调净化系统验证、培养基灌装验证，蒸汽、压缩空气、氮气、捕尘系统、小型设备等未经确认，等等。 1.4.6 对变更控制比较陌生 新版GMP[1]第240~246条对变更控制提出了更加明确的要求，对照其要求，国内制药企业在设备、设施、仪器的变更管理方面差距很大。 2 对策 2.1 建议国家建立、提高准入门槛，加强资质分类管理[5] 质量风险管理是新版GMP的灵魂，确保药品质量，就必须对影响药品质量的因素按照高、中、低风险进行相应程度的控制，新版GMP较旧版GMP加强了供应商质量控制、加强了对药品注册、药品召回、药品不良反应监测的要求，拓展了GMP的覆盖范围。国家对制药设备生产企业、医药工程设计单位和医药工程安装施工单位加强管理，药品生产企业加强对制药装备生产企业、医药工程设计单位和医药工程安装施工单位的质量审计 势在必行。 为了解决制药设备生产企业、医药工程设计单位和医药工程安装施工单位“低、小、散”现象，一是建议完善该类单位的开办准入制度，从投资额度、质量管理、员工资质等方面提高准入门槛。二是建议建立制药设备GMP符合性按类分级制度，完善、加强医药工程设计单位和医药工程安装施工单位的资质管理。 2.2 建立完善技术创新、技术改造扶持政策[5] 国家应进一步提高保护知识产权的力度，严厉打击制药设备产品抄袭剽窃行为，严格限制低水平重复行为。从税收政策、资金扶持、信贷支持、产品定价、人才培养等多方面鼓励产学研联合攻关、多学科联合攻关、制造商与使用商联合攻关；鼓励相关学科基础研究和制造技术提高研究；鼓励高科技制药设备的研制与产业化；鼓励药品生产企业积极采用先进制药设备；鼓励制药设备业和药品生产业引进高新技术，消化吸收并改造提升传统制药设备。 2.3 提升投资理念，积极采用先进制药设备 理念一：药品生产企业规模的扩大不仅要注重外延的扩大，更应当注重内涵的提升。 外延扩大：生产线数量增多；员工数量增多；产值增大……。内涵提升：劳动生产率提高；质量保证水平提高；转方式调结构……。 理念二：药品生产企业健康发展不仅要注重一次性投资成本，更要注重长期运行成本和质量保证水平。 在药品制造业规模小、基础差、利润高、竞争弱的时期，人力成本便宜，落后设备便宜，投资倾向于一次投资少，少花钱多办事。 现今药品制药业规模快速增大，实力不断雄厚，竞争日趋激烈，质量违规成本沉重，人力成本不断上升，投资更应当倾向于注重长期运行成本和质量保证水平提高。 运行成本方面：先进设备+较少员工，优于落后设备+较多员工。 质量保证方面：先进设备+较少员工，优于落后设备+较多员工。 理念三：质量源于设计（QbD）不仅适用于药品质量管理，同样适用于药品生产企业新建改扩建质量管理。 GMP对制药工程系统的要求涉及方方面面，而目前的设计单位可以讲是良莠不齐，设计方面的种种不足成为药品生产企业的先天缺陷，有些甚至是致命的：如洁净区达不到洁净度要求，纯化水、注射用水的制备、储存和分配不能够防止微生物的滋生等；有些缺陷尽管不是致命的，但在人员疏忽或管理不到位时随时可能成为药品质量事故的诱因。 有些设计单位根本不具备满足新版GMP要求所应具备的知识。如：新版GMP中洁净区动态指标的设立给洁净厂房的设计增加了难度。隧道灭菌烘箱、扎盖操作、隔离器系统、除尘系统、制粒粉碎干燥包衣等一些工艺设备在其操作过程中，将对生产环境的风量、压差、气流组织、温度、湿度等产生重大影响，改变原有平衡，使生产环境参数偏离预定的目标。HVAC系统设计时必须考虑、妥善处理这些因素，确保生产环境各项参数的稳定、可控，始终符合药品生产的质量要求。 再优秀的设计也不会囊括GMP要求的每个细节，这就要求安装施工队伍必须具备相应的GMP知识，如制药用水系统在安装施工时，必须考虑到诸如罐体、管道、焊接、卡扣、阀门、垫片、液位计、换热器、呼吸器、泵、安全、高矮、角度等细节，尽可能避免盲管死角，要考虑到验证/确认、操作运行、清洁、消毒/灭菌、维修保养、质量控制等方便进行。 要提高制药设备药品GMP的符合性，正规的设计单位很必要，并且，也只有正规的安装施工单位才能忠实地实现正规设计的意图，弥补设计的不足。 2.4 加强药品GMP知识学习，努力把握制药设备技术水平现状，做好二者的结合工作[6] 制药设备生产企业要认真学习药品GMP，方能制造出符合药品GMP要求的设备，方能满足客户（药品生产企业）对制药设备的要求。药品生产企业制药设备管理人员要学好药品GMP，才能设计好、选择好、管理好本企业的制药设备。 制药设备生产企业和药品生产企业制药设备管理人员都应当利用参加展览会、参观先进企业、上网站、同行交流、学习相关书籍杂志等方式，努力把握制药设备技术水平现状药品GMP要求与制药设备技术现状密切结合、统筹兼顾，将非常有利于制药设备生产企业明确制药设备的开发方向、药品生产企业选择好本企业的制药设备。 2.5 不断提高制药设备管理水平[7] 制药企业必须不断提高设备设计选型能力；科学的使用与规范的清洁，提升维护与维修理念，做好预防性维修和设备故障分析与纠正行动；端正对设备验证的认识，主动开展、持续规范设备验证工作；不断提高设备管理的自觉性、能力和水平。 3 结语 分析我国制药企业制药设备所存在的问题，归纳其原因，主要有以下几点：一是生产制药设备的企业，缺乏药品GMP知识和药品生产知识、设计理念落后、制造水平不高（特别是各项制造技术的集成不够）等。二是药品生产企业，企业集中度不够，资金实力不强；设备管理人员药品GMP知识薄弱；设备管理不规范；投资理念落后等。 三是社会经济发展大环境，制药设备市场、制药企业设计市场、制药设备安装施工市场不规范，国家宏观控制力度不够，知识产权保护不够，对技术创新扶持不够等。综上所述，若要彻底解决我国制药企业制药设备存在的问题，就需要国家政策、设备生产企业、药品生产企业等共同努力。